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智能藥譜 人工智能輔助抗結核新藥研發
萬物爭存的世界中,無論是人類還是細菌都不斷演進,適應各自的生存環境。結核病是其中一種自古以來就持續演進的傳染病,隨著科學進步和醫療技術的發展,抗結核藥物的研發和應用大幅降低結核病的傳播和致命性。人類常感染的結核分枝桿菌,對傳統抗結核藥物的耐藥性不斷增強,尋找新藥物治療策略才可有效根治病症。澳門理工大學於2022年成立人工智能藥物發現中心,走在大健康領域的前沿,跨院校和醫療業界開展合作研究,研究團隊運用人工智能技術,以計算機輔助藥物設計,尋找出潛在的新型抗結核藥物,助力促進抗結核藥開發進程。
人工智能在結核病治療中的角色
藥物設計和開發過程,需要通過匹配不同的化合物分子結構,反覆測試它們對病菌的效果,來篩選出有潛力對付疾病且對人體無害的藥物分子,再進入臨床試驗,找出最適合製藥的化合物,而人工智能在過程中能夠發揮“催化劑”的角色。澳門理工大學人工智能藥物發現中心,聯同蘭州大學和珠海市第三人民醫院組成研究團隊,運用尖端人工智能技術進行計算機模擬,研究結核分枝桿菌的耐藥機制,通過基於分子對接的虛擬篩選(Ensemble docking-based virtual screening)和生物學測試,更快找出有效抑制結核分枝桿菌的化合物分子。
研究團隊針對結核分枝桿菌的InhA酶,以人工智能技術進行虛擬篩選和分析。InhA酶是合成病菌細胞壁的成分,猶如結核病菌修建城牆的“衛兵”,抑制InhA酶便可有效抑制結核菌生長。通過機器學習、深度學習和資料採擷等技術,研究團隊在大規模的化合物數據庫中進行分子對接,高度精細的計算機模擬,能夠預測所匹配的化合物分子與InhA酶之間的較勁過程,從而在多不勝數的化合物中發現能抑制InhA酶的化合物,找出潛在的候選藥物。
結合建型與實驗優化結核化合物藥效
成功發現能抑制InhA酶的化合物僅是第一道門檻,並不代表化合物可以即時用於人體。研究人員必須確定它對人體無害,才可以用來製藥。利用虛擬篩選找到潛在的候選藥物後,研究團隊繼而進行一系列生物學測試,以現實世界的實驗來評估候選藥物對InhA酶的抑制效果,驗證虛擬篩選所計算出來的結果,以確定它作為藥物的可行性。
從虛擬模型到現實實驗的轉變,標誌著智能藥譜的重要進展。研究團隊從虛擬領域數以萬計的化合物中,篩選出34種潛在的候選化合物進行實驗室測試,即只需要對少數命中化合物進行實驗,大幅節約實驗成本,加快先導化合物的發現過程。經過嚴格的測試後,團隊最終篩選出四種對InhA酶抑制效果較強的化合物,其中一種化合物尤其突出,具有突破性療法的潛力,為對抗結核病提供藥物組成的新選擇。
確定候選化合物後,研究人員精益求精,對化合物作出優化改善,提升藥物效果。團隊運用分子動力學模擬來計算,分析化合物與InhA酶的結合方式和能量。透過動態模擬技術,研究人員能夠像觀看超慢動作回放一樣,詳細追蹤並觀察分子在結合過程中的精確動態,深入了解潛在化合物與InhA酶之間的相互作用機制,透過精準分析分子層面細節,進一步優化化合物藥性。
產學研協同創建一站式藥物開發
人工智能與藥物開發,需要學術界與業界的緊密合作,共同發揮獨特專業優勢。是項研究中,澳門理工大學提供人工智能驅動的藥物發現平台,珠海市第三人民醫院則提供在臨床實踐、結核病診斷和抗菌藥物測試方面的經驗,打造出從先導化合物確認到實驗室測試的高效生產流程,攻克結核病優化治療效果,強強聯合推進全球社區衛生健康事業。
負責相關研究的澳理大人工智能藥物發現中心創立以來,匯聚相關領域頂尖科學家,結合人工智能、計算化學、計算生物學和藥學等學科,形成基於人工智能的新藥研發創新平台,為藥物研發帶來優勢。中心擁有多個類藥性化合物庫,可用於不同項目作為虛擬篩選研究,讓研究人員得以快速找到潛在的化合物分子,省卻購入數千個真實化合物分子逐一合成和分析的功夫。
圖: 人工智能藥物發現中心訪珠海市疾病預防控制中心促科研合作交流
此外,人工智能藥物發現中心學術人員積極參與國際論壇,發表最新科創研究成果。最近,人工智能藥物發現中心李克峰副教授分別應邀參與北京大學護理學院主辦的“融合創新、賦能護理”跨學科護理學術論壇,以及國家自然科學基金委員會與澳門科學技術發展基金共同主辦、黑龍江中醫藥大學承辦的“2023年度前沿學科論壇”,以人工智能因果推斷作核心,主講新一代循證醫學和中藥作用新策略,吸引來自海內外高等院校、臨床機構醫護和研究人員參與,為大健康產業提供科研支持。
劉煥香教授是澳門理工大學人工智能藥物發現中心的學術領航人物之一,研究方向圍繞人工智能輔助發現藥物靶標、生物大分子結構、功能分子類比等,在虛擬篩選、分子生成、分子屬性預測等領域研究成果豐碩。她與研究團隊努力不懈,在虛擬篩選技術方面取得突破,如同在細菌內部尋找到藥物與靶標間匹配的鑰匙,並運用精細的人工智能技術,開闢尋找新型抗結核藥物的途徑。
圖:人工智能藥物發現中心李克峰副教授於“融合創新、賦能護理”跨學科護理學術論壇發表主題演講
培育人工智能創新人才
人工智能驅動藥物發現涉及大數據、化學、藥學、醫學、生物等多學科的交叉融合,掌握跨學科知識技能是研究人員的必備條件。澳門理工大學播下人才培養的種子,從學位課程教育、研究實踐機會,到科學知識普及等面向,全方位培養科技創新青年人才。
澳門首個人工智能藥物發現博士學位課程於澳門理工大學開辦,培養生物醫學領域和人工智能技術領域的高層次複合型人才。學生化身人工智能偵探,運用最先進的算法來解開分子交互作用之謎,尋找對抗強大病原體的新藥候選化合物。課程讓學生具備多學科交叉視野,掌握藥物發現、人工智能、分子模擬、生物信息學、化學信息學、藥物化學和藥理學等領域的專業知識,助力澳門、大灣區及其他鄰近地區的大健康產業發展。
由大數據與物聯網碩士課程學生楊祺旻、陳湝昕、王榮勝與指導老師應用科學學院副教授檀韜組成的澳理大團隊,於2023年數字醫學技術及應用創新大賽中獲得三等獎。團隊參與基於生成式人工智能技術的醫療人機交互應用賽道,針對醫療及健康場景,通過研發多模態大模型、思維鏈、知識注入等關鍵技術,形成面向醫生、患者或健康管理用戶的交互式應用,與近一百支參賽隊伍同台較量,通過醫學問答微調實例進行微調訓練,所提出的中西醫療語言模型獲得優異成績,助力醫療大語言模型發展與普及,協助提升醫療診治質素。
人工智能藥物發現相關科普教育亦拓展至本澳中學生。由澳理大舉辦的人工智能藥物發現科普培訓和科學研究活動,讓學生有機會參觀實驗室運作及設施,瞭解人工智能技術最新發展,參與計算機技術的學習和實踐,透過親身操作體會研究人員日常工作和有趣發現。在人工智能藥物發現中心教授的指導下,學生進行文獻研究、數據挖掘和清洗、建立人工智能模型和數據分析等任務,發掘學生對科研的興趣和潛能。
圖: 師生榮獲數字醫學技術及應用創新大賽三等獎
人工智能對藥物設計乃至整個醫學領域產生革命性的影響,目前最為前端的應用是輔助疾病診斷,未來人工智能具有應用於臨床、個性化醫療等方面的潛力,而對於藥物設計而言,劉煥香教授表示正處於高速發展階段。因此,悉心栽培人才對產業的持續發展和研究水平的整體提升有很大幫助。“學術單位非常著重學生的培養策略。首先,博士生一般由兩名導師聯合指導,有助學生強化擅長跨學科研究。其次,我們鼓勵學生跨領域合作,比如與不同地區高校機構協同開展項目,或是參與國際性學術會議,建立更廣泛的交流合作。” 她認為,藥物發現如同人才培養一樣,任重而道遠,堅定前行方能締造更多突破和發現,為疾病感染帶來效果更佳的治療選擇。